Когда Павла Макарова назначают начальником отдела, он ожидает, что получит опытную команду. Вместо этого его встречают четыре девушки, только что окончившие Академию МВД. У каждой своя история, свои принципы и совсем не тот уровень подготовки, к которому привык суровый следователь. С первых дней становится ясно: работать с ними — всё равно что тушить пожар бензином. Однако за внешней наивностью скрываются удивительные способности и желание доказать, что женщины в полиции — не случайность, а необходимость.
Аня добивается всего по учебникам, Саша предпочитает действия словам, Олеся совмещает работу с материнством, а Катя считает, что маникюр не мешает задержаниям. Макарову приходится шаг за шагом перестраивать свой подход, и это превращает сериал в яркое сочетание комедии, детектива и социальной драмы. «Девушки с Макаровым» показывают, как даже самый непредсказуемый коллектив может стать семьёй, если научиться слушать и понимать друг друга.